邊策乾明魚(yú)羊發(fā)自亞龍灣

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癌癥為什么被稱為絕癥？為什么難治？

其實(shí)不全在于原始的癌細(xì)胞，核心在于轉(zhuǎn)移及其并發(fā)癥。它的生長(zhǎng)力非常強(qiáng)，只要脫落或粘連到哪里，哪里就會(huì)生出新腫瘤。

而且這個(gè)過(guò)程毫無(wú)規(guī)律，很難抑制，導(dǎo)致當(dāng)前的癌癥療法很難實(shí)現(xiàn)根治效果，業(yè)內(nèi)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，有90%的癌癥死亡是轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。

而且轉(zhuǎn)移后的癌細(xì)胞到底去了哪里，我們很難發(fā)現(xiàn)，雖然現(xiàn)在有生物發(fā)光、核磁共振等成像技術(shù)，但是分辨率都不夠高，無(wú)法對(duì)全身細(xì)胞進(jìn)行全面的檢測(cè)。

但最新一期登上Cell封面的研究，讓我們第一次看清了癌癥轉(zhuǎn)移后所有病灶。

來(lái)自德國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種基于深度學(xué)習(xí)的新型算法DeepMACT，能內(nèi)在細(xì)胞水平自動(dòng)檢測(cè)和分析整個(gè)小鼠身體中的癌癥轉(zhuǎn)移。

這篇論文的第一作者潘晨琛博士說(shuō)：“DeepMACT是第一種能夠?qū)θ恚ò┘?xì)胞）轉(zhuǎn)移過(guò)程進(jìn)行定量分析的方法?！?/p> 　　

基于這項(xiàng)技術(shù)，人類能夠看到其單個(gè)癌細(xì)胞形成的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)，這也是科學(xué)家首次完成這一壯舉。

而且所使用的時(shí)間不到一個(gè)小時(shí)，準(zhǔn)確率比肩人類專家，效率提高了300倍以上。以往如此工作量，讓人類來(lái)做可需要數(shù)月時(shí)間才能完成。

他們將這項(xiàng)技術(shù)用在藥物治療后小鼠身上，發(fā)現(xiàn)藥物最多漏過(guò)23%的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。這也給許多癌癥在治療后，總會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)提供了一種解釋。

當(dāng)前，這一分析工具DeepMACT已經(jīng)開(kāi)放使用。

“目前，腫瘤臨床試驗(yàn)的成功率約為5%。我們相信DeepMACT技術(shù)可以大大改善臨床前研究的藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程。因此，這可能有助于為臨床試驗(yàn)找到更強(qiáng)大的候選藥物，并有望幫助挽救許多生命?！毖芯康耐ㄓ嵶髡?，也是潘晨琛的導(dǎo)師AliErtürk表示。

第一步，是通過(guò)vDISCO方法，把癌細(xì)胞的熒光蛋白信號(hào)增強(qiáng)100倍以上。

vDISCO成像技術(shù)同樣來(lái)自論文通訊作者AliErtürk的團(tuán)隊(duì)，共同一作是蔡瑞瑤和潘晨琛。

通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)，研究人員可以把癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的小鼠處理成透明狀態(tài)。

并且，利用基于壓力驅(qū)動(dòng)、納米抗體的全身免疫標(biāo)記技術(shù)，vDISCO可以將癌細(xì)胞的熒光蛋白信號(hào)增強(qiáng)兩個(gè)數(shù)量級(jí)（100倍）。

然后，將透明小鼠從頭到腳進(jìn)行光片顯微鏡成像，所有光片圖像組合起來(lái)就能獲得小鼠完整的3D圖像。

這樣一來(lái)，研究人員就能揭示所有腫瘤轉(zhuǎn)移位點(diǎn)，甚至能檢測(cè)到單個(gè)癌細(xì)胞的最小轉(zhuǎn)移灶。

相比之下，此前的生物發(fā)光成像技術(shù)只能定位到較大的轉(zhuǎn)移灶。

△生物發(fā)光技術(shù)(A-G)vsvDISCO(M-N)

獲得了高分辨率的成像數(shù)據(jù)還只是第一步。要知道，這些數(shù)據(jù)的體量非常龐大，手動(dòng)進(jìn)行分析將是非常耗時(shí)的過(guò)程。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的新算法——DeepMACT。

核心架構(gòu)是CNN。其結(jié)構(gòu)類似于U-net，通過(guò)使用可檢測(cè)出癌癥特征的編碼單元深堆棧，以及在每個(gè)像素級(jí)別分割轉(zhuǎn)移灶的解碼單元堆棧，該網(wǎng)絡(luò)可以把轉(zhuǎn)移灶和背景信號(hào)區(qū)分開(kāi)。

具體而言，DeepMACT是通過(guò)CNN處理小的子體積的2D投影，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)和圖像分割。

首先，導(dǎo)出每個(gè)子體積的三個(gè)2D最大強(qiáng)度投影（與x軸、y軸和z軸對(duì)齊），增強(qiáng)信噪比。

將投影結(jié)果喂給CNN，得到2D概率圖。其中每個(gè)像素值代表該像素在給定投影下識(shí)別出轉(zhuǎn)移灶的概率。

然后，用三個(gè)2D概率圖重建3D分割。如此一來(lái)，真陽(yáng)性轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)可靠性增加了。同時(shí)，在各個(gè)投影中產(chǎn)生假陽(yáng)性的非轉(zhuǎn)移性組織則被妥善地忽略掉了。

舉個(gè)例子，在上面這張圖中，綠色箭頭指向真正的轉(zhuǎn)移灶，紅色箭頭顯示“偽轉(zhuǎn)移灶”。在經(jīng)過(guò)CNN的加工之后，真轉(zhuǎn)移灶被成功檢測(cè)出來(lái)，而“偽轉(zhuǎn)移灶”則被消除了。

研究人員證明，DeepMACT的F1分?jǐn)?shù)達(dá)到了80%，遠(yuǎn)超現(xiàn)有的基于過(guò)濾器的檢測(cè)器。

并且，DeepMACT的檢測(cè)性能非常接近人類專家手動(dòng)注釋的水平。

值得注意的是，人類專家的分?jǐn)?shù)（83%）雖稍高于DeepMACT，但其錯(cuò)過(guò)了大約29%的微小轉(zhuǎn)移灶。

也就是說(shuō)，DeepMACT算法在檢測(cè)轉(zhuǎn)移灶的準(zhǔn)確率上足以與人類專家相媲美，而速度則提高了300倍以上。

論文共同一作OliverSchoppe表示：

僅需單擊幾下，DeepMACT即可在不到一個(gè)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，完成手動(dòng)檢測(cè)幾個(gè)月才能完成的工作。

現(xiàn)在，我們能夠在日常工作中，對(duì)單個(gè)擴(kuò)散的癌細(xì)胞進(jìn)行高通量轉(zhuǎn)移分析了。

△DeepMACT處理時(shí)長(zhǎng)vs人類專家處理時(shí)長(zhǎng)

借助DeepMACT，研究人員還對(duì)現(xiàn)在的抗體藥物癌癥療法進(jìn)行了評(píng)估。

以人類碳酸酐酶XII（CA12）為例，抗體藥物6A10能夠阻斷其活性，延緩腫瘤的生長(zhǎng)，并使腫瘤對(duì)化療的敏感性提高。

給小鼠移植癌細(xì)胞，9周后，靜脈注射6A10。

結(jié)果表明，6A10錯(cuò)過(guò)了小鼠體內(nèi)多達(dá)23%的轉(zhuǎn)移灶。并且，雖然抗體藥物一共擊中了77%的轉(zhuǎn)移灶，但肺部被發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶（85%）明顯要比身體其余部分（66%）多。

這篇論文來(lái)自德國(guó)組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究所，有三位貢獻(xiàn)相同的第一作者，分別是OliverSchoppe、ArnaldoParra-Damas以及一位中國(guó)留學(xué)生潘晨琛。

潘晨琛，曾獲得2017年“國(guó)家優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)學(xué)金，現(xiàn)在慕尼黑大學(xué)AliErtürk副教授的團(tuán)隊(duì)中攻讀博士學(xué)位。

AliErtürk，是一位來(lái)自土耳其的神經(jīng)學(xué)家，現(xiàn)年僅39歲，今年7月?lián)涡鲁闪⒌牡聡?guó)組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究所主任。

從土耳其本科畢業(yè)后，他進(jìn)入馬克斯·普朗克神經(jīng)生物研究所攻讀博士學(xué)位，同時(shí)他也是vDISCO透明技術(shù)的發(fā)明人，潘晨琛在他的團(tuán)隊(duì)中發(fā)表了多篇該技術(shù)的相關(guān)論文，并登上了Nature子刊。

這項(xiàng)技術(shù)讓生物醫(yī)學(xué)研究可以觀察到完整的大腦和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，除了用于研究癌癥，還能用于阿茲海默癥等神經(jīng)科學(xué)問(wèn)題。

最近，同樣是一篇來(lái)自華人學(xué)者的癌癥研究，登上了國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊。

從中山大學(xué)畢業(yè)的吳思涵發(fā)現(xiàn)，染色體外的DNA也會(huì)攜帶癌基因，而且這部分基因是腫瘤的整個(gè)基因轉(zhuǎn)錄組當(dāng)中，表達(dá)水平最高的。

AI在癌癥診療中的應(yīng)用也越來(lái)越多，僅谷歌一家就在Nature子刊上發(fā)表數(shù)篇研究。

今年5月，谷歌用AI診斷早期肺癌，準(zhǔn)確率超越了人類醫(yī)生，將發(fā)現(xiàn)的病歷增加了5%，同時(shí)假陽(yáng)性的錯(cuò)誤率降低了11%。

另外谷歌還發(fā)明了一項(xiàng)結(jié)合傳統(tǒng)診療手段的儀器，在傳統(tǒng)顯微鏡上加裝深度學(xué)習(xí)算法加持的AR成像設(shè)備，在茫茫的組織切片細(xì)胞中準(zhǔn)確找出癌細(xì)胞。

但是AI在癌癥的病理方面的研究還不是很多，來(lái)自AliErtürk團(tuán)隊(duì)的新研究將幫助后來(lái)的研究者開(kāi)發(fā)更有效的藥物，來(lái)消滅轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。

《細(xì)胞》論文地址：

vDISCO論文地址：

官方報(bào)道：

—完—

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